У меня не было 1 миллиона фунтов на такое исследование, но в 1998 году я решил провести скрининг генома, генотипируя различия ДНК одно за другим, чтобы найти различия ДНК, связанные с интеллектом, используя пару уловок, чтобы сократить расходы и время сделать это. Несмотря на эти сокращения, исследование заняло два года. Результаты, опубликованные в 2001 году, оказались очень неутешительными, второй фальстарт. Хотя у нас была возможность обнаруживать ассоциации, которые объясняют 2 % различий в интеллекте, ни одна ассоциация с интеллектом не выдержала нашего строгого плана репликации. Если принять их за чистую монету, эти результаты означают, что связь ДНК с интеллектом составляет менее 2% дисперсии.

Но гораздо утешительнее было не принимать эти результаты за чистую монету. У меня было много технических причин не доверять результатам на этой неизведанной территории, но главная причина не верить им заключалась в прямых последствиях, если результаты были верны. Потребуются огромные количества времени и денег, чтобы обнаружить такие небольшие размеры эффекта, и даже если бы мы выделили ресурсы, необходимые для решения этих сложных задач, не было никакой гарантии, что это окупится.

В начале 2000-х начали появляться SNP-чипы, которые значительно упростили и удешевили полногеномные ассоциативные исследования, поскольку чипы могли быстро и недорого генотипировать множество SNP для человека. Чипы SNP вызвали бурный рост ассоциативных исследований генома.

Я был в восторге от этого технологического прогресса и ухватился за первый чип SNP. Этот чип имел всего 10 000 SNP и стоил 400 фунтов стерлингов на человека, что в десять раз дороже, чем существующие чипы SNP, которые генотипируют сотни тысяч SNP. Я использовал эти чипы, чтобы попытаться найти ассоциации SNP с интеллектом в моей выборке TEDS из 6000 британских детей. Но повторюсь, результаты очень разочаровали. Самые большие эффекты составляли всего 0,2% дисперсии интеллекта и не повторялись. Я начал думать, что моя удача отвернулась от меня — после десяти лет работы это был третий фальстарт.

Эти результаты пытались нам сказать, как и мое предыдущее исследование, что самые большие эффекты намного меньше, чем мы думали. Это было похоже на мультфильм об ученом с дымящейся пробиркой, который спрашивает коллегу: «Что противоположно Эврике?» Было очень трудно поверить, что генетические эффекты настолько малы. Опять же, было легче думать, что что-то не так с моей учебой. Вера в эти результаты означала, что наследуемость интеллекта — и, возможно, всех психологических черт — вызвана тысячами различий в ДНК, каждое из которых имеет крошечные последствия. Вместо того, чтобы охотиться на больших зверей в геномных джунглях, мы будем искать микроскопических существ. Это означало, что размеры выборки исчисляются не сотнями или даже тысячами, а десятками тысяч.

Несмотря на то, что я неисправимый оптимист, десять лет назад я был в депрессии из-за этих трех фальстартов и их значения для будущих попыток найти различия в ДНК, ответственные за наследуемость психологических черт. Я задумался о выходе на пенсию и изменении образа жизни. Я подумывал о трансатлантическом путешествии под парусом, думая, что, возможно, захочу жить на парусной лодке, когда выйду на пенсию. Однажды ночью, плывя по Северному морю в разминочном плавании, я столкнулся с едва погруженным в воду контейнером размером с нашу парусную лодку, оторвавшимся от грузового корабля. Я решил придерживаться генетики и вернулся к своему столу.

Мое несчастье по поводу этих фальстартов имело много сторонников, потому что многие другие исследования GWA не дали воспроизводимых результатов. Сообщение медленно погружалось в то, что вряд ли есть какие-либо ассоциации с большим эффектом. Выход состоял в том, чтобы признать, что потребуются гораздо более масштабные исследования GWA, чтобы найти множество крошечных различий ДНК, ответственных за наследуемость. По крайней мере, это начало выглядеть более осуществимым, потому что цена чипов SNP продолжала снижаться. Тем не менее, исследовательские фонды с огромными выборками, необходимыми для обнаружения таких небольших эффектов, будут доступны только для серьезных медицинских расстройств, а не для психологических характеристик, особенно таких спорных, как интеллект.

Одно исследование указало путь. В 2007 году было опубликовано исследование GWA , в котором сообщалось об анализе 2000 случаев для каждого из семи основных расстройств. Эти расстройства включали ишемическую болезнь сердца, диабет 2 типа и болезнь Крона, хроническое воспалительное заболевание кишечника. Было включено только одно психологическое расстройство — биполярное расстройство, которое раньше называли «маниакально-депрессивным расстройством» из-за резких перепадов настроения от мании к депрессии.

У большинства исследователей выборка не превышала нескольких сотен случаев. Чтобы достичь порога в 2000 случаев для каждого из семи расстройств, исследователям нужно было объединить свои драгоценные образцы, которые часто кропотливо собирались десятилетиями. Это исследование привело к сотрудничеству, объединив более пятидесяти британских исследовательских групп с 258 соавторами в статье 2007 года. Все 14 000 случаев, а также контроли были генотипированы на новом SNP-чипе с полумиллионом SNP.

Это дальновидное крупное научное исследование, профинансированное фондом Wellcome Trust и дюжиной других британских агентств на 10 миллионов фунтов стерлингов, называлось « Консорциум по контролю за делами Wellcome Trust ». При семи заболеваниях было обнаружено двадцать четыре значимых полногеномных ассоциации SNP, в основном для диабета 2 типа и болезни Крона.

Это исследование Wellcome Trust было поводом для празднования, поскольку оно показало, что исследования GWA с большими размерами выборки могут быть успешными даже для распространенных заболеваний, на которые влияет множество различий ДНК с небольшим эффектом. Одним из показателей важности этой статьи является то, что она цитировалась более 5000 раз в других научных статьях. Кроме того, в 2007 году GWA выиграла награду «Прорыв года» от журнала Science.

Несмотря на прорывы проекта Wellcome Trust, нас разочаровало то, что 2000 случаев выявили так мало ассоциаций SNP, и шокировало то, что размеры эффекта ассоциаций были очень малы. Как психолог я был очень разочарован тем, что единственное психологическое расстройство, биполярное расстройство, не показало твердых ассоциаций SNP.

Большие затраты на исследования GWA и их низкий результат привели к критике соотношения затрат и результатов исследований GWA, особенно в отношении психологических расстройств. К 2011 году карпинг настолько плохо, что девяносто шесть ведущих исследователей GWA сочли необходимым опубликовать письмо под заголовком «Не отказывайтесь от GWAS» . Они пришли к выводу, что сбои были вызваны низкой мощностью обнаружения небольших ассоциаций. Собирались образцы GWA достаточного размера, которые обещали быть более успешными.

Маяком надежды было твердое доказательство того, что наследуемость существенна. Это означает, что унаследованные различия в последовательностях ДНК, скрывающиеся в геноме, сильно влияют на психологические черты. Так где же они были? Наиболее вероятным ответом было то, что эффекты отдельных SNP даже меньше, чем кто-либо ожидал. Выборка из 2000 случаев, которая в то время казалась огромной, могла обнаружить только ассоциации SNP, которые сейчас кажутся нереально большими.

Для распространенных расстройств, таких как биполярное расстройство, с распространенностью 1 процент, исследование с 2000 случаев могло выявить только связь SNP, которая увеличивала риск расстройства с 1 процента до 1,6 процента, увеличение риска на 60 процентов. . Чтобы найти SNP, увеличивающие риск на 30%, потребуются выборки из 10 000 случаев. SNP, увеличивающие риск на 10%, потребовали бы выборки из 80 000 случаев, что казалось смехотворно большим для исследований психологических расстройств, где исследования редко включали даже сотню случаев, не говоря уже о тысячах.