Эти различия ДНК могут быть генотипированы с помощью полногеномного секвенирования, которое секвенирует все 3 миллиарда пар оснований ДНК. Полногеномное секвенирование — следующее большое достижение в геномике. Это конец истории в том смысле, что последовательность из 3 миллиардов пар оснований ДНК — это все, что мы наследуем. Это означает, что унаследованные различия ДНК, ответственные за наследуемость, должны где-то существовать.

Полногеномные последовательности уже получены для сотен тысяч особей. Было предсказано, что в ближайшие несколько лет у миллиарда людей будет секвенирован весь их геном, и эта информация ДНК будет связана с электронными медицинскими записями. Мы уже знаем, что существует избыток редких мутаций у людей с шизофренией, аутизмом и умственной отсталостью, и что у людей с чрезвычайно высоким интеллектом этих редких мутаций меньше, что позволяет предположить, что редкие мутации вредны для вас.

Без сомнения, многое можно узнать из секвенирования 3 миллиардов пар оснований ДНК. Можно с уверенностью сказать, что, оглядываясь через десять лет, мы поймем, как мало мы знали о том, как найти различия в ДНК, которые влияют на психологические черты. Это новое знание повысит нашу способность находить больше унаследованных различий ДНК, которые ответственны за наследуемость психологических черт.

Теперь, когда вы прочитали эту сагу, показывающую необходимость все больших и больших исследований GWA для обнаружения все меньших и меньших ассоциаций SNP, было бы разумно спросить, зачем беспокоиться? Есть две причины для поиска унаследованных различий ДНК, лежащих в основе индивидуальных различий психологических черт. Первый — найти пути от генов к мозгу и поведению, а второй — предсказать поведение.

Что хорошего в таких маленьких эффектах? Ответ «не так много», если вы молекулярный биолог, желающий изучить пути от генов к мозгу и поведению, или если вы работаете в фармацевтической промышленности и хотите найти лекарство для исправления сломанного гена. Такие небольшие эффекты создают сумбур крошечных путей, которые трудно отследить. Определить механизмы, лежащие в основе ассоциаций SNP, будет сложно, потому что их эффекты очень малы, в среднем около 0,01%.

Еще больше усложняет этот восходящий подход от ДНК к поведению плейотропия, которая, как мы видели, означает, что любое различие в ДНК влияет на многие черты. Плейотропия гарантирует, что нет четкого пути от генов к мозгу и поведению. Пути блуждают по всему мозгу. Например, FTO SNP не следует прямому пути через мозг, чтобы повлиять на наше пищевое поведение. Хотя ген FTO наиболее известен своим влиянием на жировые клетки, он сильно экспрессируется по всему мозгу, особенно в коре головного мозга, которая играет центральную роль во всех когнитивных процессах. Эти перипатетические эффекты не являются специфическими для гена FTO — большинство генов влияют на большинство мозговых и поведенческих процессов . Если каждый ген влияет на многие виды поведения, это означает, что на каждое поведение будут влиять многие гены, что и показали исследования GWA.

Другая причина, по которой восходящий подход от генов к поведению будет затруднен, заключается в том, что большинство ассоциаций SNP с психологическими чертами не связаны с генами в традиционном смысле. Подавляющее большинство ассоциаций SNP было обнаружено в некодирующих областях генома. Мало что известно об этой «темной материи» ДНК — 98% ДНК не кодирует белки. Что мы знаем до сих пор, так это то, что некодирующие области могут участвовать в регуляции экспрессии генов.

В отличие от плана игры «снизу вверх» биологов, психологи используют подход «сверху вниз». Для биологов конечной целью генетики является понимание всех путей между унаследованными различиями в ДНК и индивидуальными различиями в поведенческих чертах, восходящий подход. Однако психологи сосредотачиваются на поведении и используют генетику для понимания поведения. Эта нисходящая психологическая перспектива начинается с предсказания. Мы можем использовать унаследованные различия ДНК, чтобы предсказать индивидуальные различия в психологических чертах, ничего не зная о бесчисленных путях, связывающих гены и поведение.

Проблема в том, что различия в ДНК, оказывающие такое незначительное влияние, кажутся бесполезными для предсказания. Десять лет назад, когда пришло осознание того, что

самые большие ассоциации крайне малы, у меня возникла мысль, которая скрасила для меня картину. Хотя эффекты отдельных SNP ничтожны, эти эффекты можно добавить, как мы добавляем элементы в тесте, чтобы создать составную оценку. В 2005 году я назвал эти наборы SNP . В настоящее время существует по крайней мере дюжина названий для этих составных оценок, но обычно их называют полигенными оценками .

Мысль о таком количестве SNP с такими небольшими эффектами была большим скачком по сравнению с тем, с чего мы начали двадцать пять лет назад. Теперь мы точно знаем, что наследуемость вызывается тысячами ассоциаций с невероятно малым эффектом. Тем не менее, объединение этих ассоциаций в полигенные оценки, объединяющие эффекты десятков тысяч SNP, позволяет прогнозировать такие психологические черты, как депрессия, шизофрения и успеваемость в школе.

12

Уже несколько десятилетий известно, что наследуемость психологических расстройств и параметров обусловлена многими различиями в ДНК, а не только одним или двумя генами, которые наносят большой удар. Шоком от полногеномных ассоциативных исследований стало осознание того, что означает «много» — не несколько десятков различий ДНК, а десятки тысяч. Исследования GWA показали, что не существует ассоциаций, объясняющих более 1% различий между людьми, и что средний размер эффекта составляет менее 0,01%. Это означает, что тысячи различий ДНК вносят вклад в наследуемость психологических черт, и что для обнаружения этих крошечных ассоциаций необходимы огромные выборки GWA.

После фальстарта исследований генов-кандидатов, которые не удалось воспроизвести, исследование GWA установило строгий критерий для сообщения о статистически значимых «попаданиях» путем исправления ассоциаций для миллиона тестов по всему геному. Этот критерий упускает из виду множество ассоциаций, которые не достигают и не могут достичь статистической значимости, поскольку их влияние очень мало. Какими бы крошечными ни были эти эффекты, их можно объединить для создания составной или полигенной оценки. Хотя незначительные эффекты отдельных SNP бесполезны для предсказания, полигенные оценки, которые объединяют эти эффекты, независимо от того, насколько они малы, могут сильно предсказывать генетические склонности. «Полигенность» — это то, что делает эти оценки способными предсказать индивидуальные различия в психологии. Другими словами, ключевым критерием исследования GWA является не то, сколько ассоциаций достигает статистической значимости. Гораздо важнее способность полигенной оценки, полученной по результатам исследования GWA, предсказывать индивидуальные различия.

Полигенные оценки, основанные на ДНК, а не на хрустальных шарах, являются предсказателями. Как мы увидим, предсказание имеет решающее значение, поскольку оно является ключом к предотвращению психологических проблем и поощрению обещаний. Это новый мир личной геномики, который начинается со способности использовать унаследованные различия ДНК в геноме для предсказания психологических различий. Что касается психологических аспектов и расстройств, некоторые полигенные шкалы уже достигли впечатляющего уровня предсказательной силы. В этой главе показано, что такое полигенная оценка, и описаны возможности полигенных оценок, созданных за последние два года. Он раскрывает некоторые из моих собственных полигенных оценок, чтобы заглянуть в будущее психологической личной геномики.

Поскольку полигенные оценки являются основой ДНК-революции в психологии, важно понять, что они из себя представляют. Полигенная оценка похожа на любую составную оценку, которую психологи обычно используют для создания шкал из элементов, например, из личностного опросника. Цель полигенной оценки - предоставить единый генетический индекс для прогнозирования черты, будь то шизофрения, благополучие или интеллект. Чтобы получить конкретное представление о полигенной оценке, рассмотрим такую черту личности, как застенчивость. Анкета для оценки застенчивости включает в себя несколько пунктов, чтобы задействовать различные аспекты застенчивости. Например, в типичной анкете о застенчивости будут пункты о том, насколько вы тревожны в социальных ситуациях и насколько вы избегаете этих ситуаций — например, походов на вечеринки, встречи с незнакомцами и выступлений на собрании. Вас могут попросить ответить по трехбалльной шкале (0 = никогда, 1 = иногда, 2 = часто).