« В мире может быть до 80 миллионов SNP » : Консорциум проекта 1000 геномов и др., «Интегрированная карта генетической изменчивости из 1092 геномов человека», Nature , 491 (2012): 56-65. дои: 10.1038/природа11632. Дэвид М. Альтшулер и др., «Глобальный справочник по генетической изменчивости человека», Nature , 526 (2015): 68-74. дои: 10.1038/nature15393.
« Последовательность ДНК транскрибируется молекулой-мессенджером, называемой РНК » . Раньше мы думали, что это сообщение РНК всегда транслируется в последовательности аминокислот, которые являются строительными блоками всех белков. Однако ДНК, транскрибированная в РНК и транслированная в аминокислотные последовательности, составляет лишь 2 процента всей ДНК. Это 20 000 классических генов, упомянутых ранее. Остальные 98 процентов ДНК — мусор? Теперь мы знаем, что половина всей ДНК не может быть мусором, потому что она транскрибируется в РНК, даже если она не транслируется в РНК. Вместо того, чтобы называться мусорной ДНК, ее называют некодирующей ДНК, потому что она что-то делает, хотя и не кодирует аминокислотные последовательности. Одна из причин, почему это должно быть важно, заключается в том, что по крайней мере 10 процентов этой некодирующей ДНК одинаковы у родственных видов, что позволяет предположить, что она выполняет некоторую адаптивную функцию, поскольку она была законсервирована в ходе эволюции. Другое более прямое исследование предполагает, что целых 80 процентов этой некодирующей ДНК являются функциональными, поскольку они регулируют транскрипцию других генов. Этот новый способ мышления о «генах» важен, потому что многие ассоциации ДНК со сложными признаками находятся в этих некодирующих областях ДНК.
« Каждый аллель А [ FTO SNP ] связан с увеличением массы тела на три фунта» : Тимоти М. Фрайлинг и др., « Общий вариант гена FTO связан с индексом массы тела и предрасполагает к детскому и взрослому ожирению», Наука, 316 (2007): 889-94.
http://doi.org/10.1126/science.1141634 .
« Эта корреляция [ между FTO SNP и весом ] в европейских популяциях составляет 0,09, что составляет менее 1 процента различий в весе» : вы можете возвести корреляцию в квадрат, чтобы найти величину объясненной дисперсии. Возведение в квадрат корреляции 0,09 между SNP и признаком показывает, что 0,8% дисперсии признака можно объяснить SNP.
« Возможность действительно исправить недавно была обнаружена мутация ДНК. Техника редактирования генов, называемая CRISPR . Об этой новой захватывающей технике написано много: Дженнифер А. Дудна и Эммануэль Шарпантье, «Новые рубежи инженерии генома с помощью CRISPR-Cas9», Science , 346 (2014): 1077. doi :10.1126/наука.1258096.
« Аллель A [ SNP FTO ] увеличивает чувствительность к пищевым сигналам и уменьшает степень, в которой мы чувствуем себя сытыми после еды или сытости» : Джейн Уордл и др., «Связанная с ожирением генетическая вариация в FTO связана с уменьшением сытости» , Журнал клинической эндокринологии и метаболизма , 93 (2008): 3640-43. doi: 10.1111/j.1469-7610.2008.01891.x. « В этом процессе есть три этапа : получение клеток, извлечение ДНК из клеток и генотипирование ДНК» . На первом этапе, получении клеток, можно использовать любые клетки, потому что почти все клетки имеют ДНК, а ДНК идентична во всех клетках. Это вопрос удобства, какие клетки будут получены. Кровь — хорошая ткань для сбора большого количества ДНК, но чаще всего используется слюна, потому что ее легко собрать даже через почту.
Второй этап – выделение ДНК из клеток. Хотя слюна более чем на 99 процентов состоит из воды, она также содержит некоторые отслоившиеся клетки изо рта. Клетки во рту часто обновляются, поэтому язвы во рту заживают так быстро. ДНК физически отделяют от других веществ в слюне, вращая слюну в центрифуге.
Третий шаг — генотипирование ДНК. В небольшом количестве клеток в образце слюны недостаточно ДНК для генотипирования. По этой причине перед генотипированием мы обманом заставляем ДНК создавать миллионы копий самой себя, взламывая механизм ее дублирования.
Процесс начинается с распаковки двухцепочечной ДНК на отдельные нити, что делается простым нагреванием ДНК. Эти отдельные нити ДНК затем разрезаются на крошечные фрагменты с помощью ферментов, которые разрезают ДНК всякий раз, когда видят определенную последовательность ДНК.
Как это происходит естественным образом при дублировании всех клеток в нашем организме, каждый фрагмент одноцепочечной ДНК ищет свое дополнение. В ее родной среде клетки было бы много нуклеотидов A, C, G и T, плавающих вокруг, поэтому каждая одноцепочечная ДНК может образовывать свой комплемент. При генотипировании SNP фрагменты ДНК не могут соединяться с отдельными нуклеотидами. Фрагменты могут сочетаться только с короткими последовательностями ДНК, которые мы создаем. Фрагменты, которые мы создаем, называются зондами, потому что они зондируют определенный SNP.
Рассмотрим SNP FTO на хромосоме 16. Как упоминалось ранее, 15 % из нас имеют генотипы AA, 50 % AT и 35 % TT. Мы можем исследовать этот SNP, используя неизменную последовательность, окружающую SNP: AATTT предшествует SNP A/T, а GTGAT следует после SNP. Мы создали два одноцепочечных зонда, один с аллелем A в последовательности ДНК (AATTT- A -GTGAT), а другой с аллелем T (AATTT- T -GTGAT).
Затем мы освобождаем фрагменты одноцепочечной ДНК, чтобы соединить их с одноцепочечными зондами для аллелей А и Т. Фрагменты одноцепочечной ДНК помечены светящимися флуоресцентными метками. Копии фрагмента хромосомы 16, которые содержат SNP FTO , соединяются либо с A-, либо с T-зондами. Смыв остатки ДНК, не нашедшие себе пару, мы можем увидеть, с какими зондами сочетаются фрагменты ДНК. Если фрагменты ДНК флуоресцируют для зонда А, это означает, что у человека есть только аллель А, генотип АА. Если фрагменты ДНК флуоресцируют для Т-зонда, у человека генотип ТТ. Если фрагменты ДНК флуоресцируют как для зондов А, так и для Т, это означает, что фрагменты ДНК индивидуума содержат аллели как А, так и Т. Их генотип — АТ, что указывает на то, что они унаследовали аллель А от одного родителя и аллель Т от другого родителя.
« Многие SNP расположены очень близко друг к другу. на хромосоме и наследуются вместе как пакет» : то есть они редко распадаются в результате рекомбинации, которая представляет собой процесс, происходящий во время образования яйцеклеток и сперматозоидов, в котором хромосомы обмениваются частями, описанный в примечании выше.
« Этот подход с использованием генов-кандидатов не оправдал себя и привел ко многим ложноположительным результатам, которые не воспроизводились» : Кристофер Ф. Чабрис и др., «Большинство зарегистрированных генетических ассоциаций с общим интеллектом, вероятно, являются ложноположительными», Psychological Science, 23 ( 2012): 1314-23. дои: 10.1177/0956797611435528.
Генная охота
« Эйфория от начала обнаружения генов, которые предсказывают психологические черты, рухнула, когда стало ясно, что ни одна из этих зарегистрированных ассоциаций не воспроизводится» : сотни генов, связанных с мозгом, были в центре внимания тысяч исследований генов-кандидатов психологических черт в течение последних три десятилетия. Например, во многих исследованиях ассоциации генов-кандидатов использовался ген COMT (катехол- О -метилтрансфераза), который нейтрализует гормоны стресса. Обычный аллель SNP в COMT снижает способность расщеплять гормоны стресса в мозге, в результате чего эти гормоны остаются в организме дольше. Было понятно, что этот аллель SNP может усиливать стресс и приводить к тревоге и депрессии. COMT также использовался в качестве гена-кандидата для познания. В дополнение к усилению стресса в стрессовой среде казалось разумным предположить, что в менее стрессовой среде этот аллель SNP может улучшать когнитивные функции, стимулируя мозг.